Régulation du métabolisme des acides aminés et cycle de l'urée

Les acides aminés proviennent de l'alimentation, du renouvellement des protéines cellulaires et de synthèses endogènes. Leur catabolisme commence par le retrait du groupe α-aminé, principalement par transamination. Les aminotransférases comme l'ALAT et l'ASAT transfèrent le groupe NH2 sur l'α-cétoglutarate pour former du glutamate et un α-cétoacide. Le glutamate subit ensuite une désamination oxydative par la glutamate déshydrogénase, libérant l'ion ammonium NH4+ et régénérant l'α-cétoglutarate. Cette étape est réversible et dépend du rapport NAD+/NADH.

L'ammoniac libre est toxique, en particulier pour les neurones. Dans les tissus périphériques, l'azote est capté sous forme de glutamine par la glutamine synthétase, ou exporté sous forme d'alanine via le cycle glucose-alanine. Le muscle libère de l'alanine dans le sang ; le foie la capte et la transamine en pyruvate, qui alimente la néoglucogenèse. La glutamine est le principal transporteur plasmatique d'ammoniac et permet son élimination rénale sous forme NH4+. Ce double système évite toute accumulation d'ammoniac libre dans la circulation.

Le cycle de l'urée se déroule en partie dans la mitochondrie et en partie dans le cytosol des hépatocytes. Il débute par la synthèse de carbamoyl-phosphate par la carbamoyl-phosphate synthétase I (CPS1), qui fixe NH4+ et HCO3-. Le carbamoyl-phosphate réagit avec l'ornithine pour former la citrulline, qui sort de la mitochondrie. La citrulline se condense avec l'aspartate en argininosuccinate, clivé en fumarate et arginine. L'arginase hydrolyse l'arginine en urée et régénère l'ornithine, bouclant le cycle.

La CPS1 est allostériquement activée par le N-acétylglutamate (NAG), synthétisé à partir de glutamate et d'acétyl-CoA. Lors d'un repas riche en protéines, les concentrations de glutamate et d'acétyl-CoA augmentent, stimulant la synthèse de NAG et donc l'uréogenèse. À plus long terme, le glucagon et les glucocorticoïdes induisent les enzymes du cycle, tandis que l'insuline les réprime. Cette régulation coordonne l'élimination de l'ammoniac avec la disponibilité des substrats énergétiques et l'état nutritionnel.