Immunothérapie et échappement tumoral

Le système immunitaire peut reconnaître des cellules tumorales grâce à des antigènes tumoraux, souvent issus de mutations ou d’une expression anormale. Les cellules dendritiques présentent ces antigènes et activent les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, capables de tuer les cellules tumorales. Les cellules NK participent aussi au contrôle des cellules perdant leurs molécules HLA de classe I. On parle d’immunosurveillance lorsque ces mécanismes éliminent ou contiennent les cellules transformées. Les tumeurs peuvent ensuite échapper à ce contrôle, ce qui fait le lien avec l’immunothérapie.

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, comme les anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4, lèvent les freins qui limitent l’activation des lymphocytes T. Les CAR-T consistent à modifier génétiquement les LT du patient pour qu’ils reconnaissent un antigène tumoral, par exemple le CD19 dans certains lymphomes. Les anticorps monoclonaux peuvent bloquer un récepteur tumoral ou favoriser la destruction des cellules tumorales. D’autres approches existent : cytokines, vaccins thérapeutiques et virus oncolytiques. Le choix dépend du type de cancer, des biomarqueurs et de l’état du patient.

L’échappement tumoral correspond à l’ensemble des mécanismes permettant à la tumeur de ne plus être contrôlée par l’immunité. Elle peut diminuer la présentation antigénique en perdant HLA-I ou B2M, ou modifier ses antigènes pour ne plus être reconnue. Elle crée aussi un microenvironnement immunosuppresseur riche en TGF-bêta, IL-10, Treg et MDSC. Enfin, elle surexprime des points de contrôle comme PD-L1 ou exclut les lymphocytes T de la tumeur. Ces résistances peuvent être primaires ou acquises sous traitement.

En clinique, l’immunothérapie est utilisée dans de nombreux cancers : mélanome, cancer bronchique non à petites cellules, carcinome rénal, lymphomes. Des biomarqueurs comme l’expression de PD-L1, la charge mutationnelle ou l’instabilité microsatellitaire aident à prédire la réponse, sans être parfaits. Les effets indésirables immuno-médiés touchent surtout la peau, le tube digestif, la thyroïde, le foie et les poumons ; ils doivent être détectés et traités rapidement. Les recherches combinent immunothérapie, chimiothérapie, radiothérapie et thérapies ciblées pour améliorer la réponse et limiter les résistances.